Zafferano: spezia preziosa

Crocus sativus, noto comunemente come Zafferano, contiene più di 150 composti volatili ed è considerata la spezia preziosa più costosa al mondo. Viene coltivato ampiamente in Iran, nella regione indiana del Kashmir e in molte zone dell’Europa meridionale fra cui anche l’Italia.
La parte della pianta utilizzata è lo stigma del fiore raccolto a mano e su cui si deposita il polline; lo zafferano non è altro che lo stigma essiccato del croco violetto da cui si ricava questa  costosa spezia. Uno stigma pesa in media 2 mg e ogni fiore ha tre stigmi, occorrono 150.000 fiori che devono essere raccolti con cura uno ad uno per ottenere 1 kg di spezie.

Composti dello zafferano, fra cui la crocetina, hanno mostrato effetti molto significativi nella terapia della depressione e nel miglioramento della memoria e dell’apprendimento. Ha dimostrato di portare benefici nella malattia coronarica inibendo l’ossidazione delle lipoproteine (1-2), nelle malattie neurodegenerative (1-2-3) e sul recupero funzionale della retina che si espleta tramite un aumento del flusso sanguigno (1-3).

Componenti caratteristici della spezia sono la Crocina (responsabile del colore), picrococina (responsabile del gusto amaro) e safranale (responsabile dell’odore e aroma).

Target terapeutici

Depressione

Nella medicina tradizionale persiana lo zafferano viene impiegato nella terapia della depressione, e su questa antica indicazione sono stati effettuati studi moderni volti a controllare la veridicità di tale affermazione.
Shain Akhondzadeh e coll. dell’università di Teheran, hanno effettuato uno studio pilota in doppio cieco randomizzato pubblicato in “Complement Alternative Medicine”2004. Vengono reclutati 30 pazienti ambulatoriali affetti da depressione lieve-moderata e vengono suddivisi in due gruppi: il primo gruppo assume 30 mg/die di zafferano in capsule mentre invece il secondo gruppo assume 100 mg/die di imipramina, il tutto per un periodo di 6 settimane.

Le conclusioni dello studio sono interessanti in quanto la spezia nel migliorare i sintomi depressivi è risultata efficace quanto l’imipramina, quest’ultima gravata da effetti collaterali quali secchezza della bocca e sedazione (4).
Un precedente studio di questi Autori fatto su animali aveva dato gli stessi risultati di efficacia dello zafferano sulla sindrome depressiva (5).

Un altro studio strutturato in maniera simile al precedente è riportato sul “Journal Ethnopharmacology” 2005, in cui 30 mg/die di zafferano vengono testati contro 20 mg/die di fluoxetina (il celeberrimo Prozac!) in 40 pazienti ambulatoriali.
I risultati indicano che l’efficacia del crocus sativus è stata del tutto simile a quella della fluoxetina nel trattamento della depressione lieve-moderata (6).
Sono state eseguite altre sperimentazioni cliniche che mettevano a confronto il crocus rispetto al placebo pubblicate su “Phytotherapy Research” 2005, e “Phytomedicin” 2006 (7-8). I risultati hanno confermato in maniera costante ed evidente un miglioramento significativo della depressione nei gruppi trattati con lo zafferano rispetto al placebo.

Per concludere e confermare questi risultati citiamo un recentissimo lavoro apparso sul “Journal Affective Disorder” 2015. In questo studio viene valutata l’efficacia della crocina, principale costituente dello zafferano, come trattamento aggiuntivo in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore.
Vengono reclutati 40 pazienti e divisi in due gruppi.

Un primo gruppo viene trattato con un antidepressivo di moderna generazione (fluoxetina 20 mg/die o sertralina 50 mg/die o citalopram 20 mg/die) e in aggiunta alla terapia farmacologica vengono somministrate due compresse di crocina da 15 mg per un totale di 30 mg/die.

Al secondo gruppo di pazienti viene somministrata la stessa terapia farmacologica con aggiunta però di due compresse di placebo.
I risultati sono molto istruttivi in quanto i punteggi della depressione nel gruppo crocina-trattato sono nettamente migliori  di quelli del gruppo trattato con placebo (9).

Questo indica che la crocina funziona benissimo anche in associazione alle terapie farmacologiche e, come insegnamento per la pratica clinica, i pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore che non rispondono adeguatamente alle terapie tradizionali (avviene frequentemente) con l’aggiunta della preziosa spezia a dosi adeguate, potrebbero trovare miglioramenti senza ricorrere agli alti dosaggi o alle associazioni di più farmaci gravate da importanti effetti collaterali.

Una notizia confortante è che da uno studio preclinico svolto in Iran è emerso che anche i petali di crocus sativus, la parte di questa pianta che si trova a prezzi nettamente inferiori rispetto allo stigma, svolge un’azione antidepressiva (10).

Effetti sulla memoria e apprendimento

Molte evidenze suggeriscono che lo zafferano e i suoi componenti sono implicati nel processo della cognizione. Ad oggi pochi studi sono stati eseguiti con l’intento di valutare gli effetti della spezia nell’uomo che soffre di disturbi della memoria.

In un primo studio pubblicato nel “Journal Clinical Pharmacology Teheran” 2010, l’obbiettivo era di valutare l’efficacia della pianta nel trattamento del deficit cognitivo da lieve a moderato.
Reclutati 46 pazienti con Alzheimer lieve o moderato vengono divisi in due gruppi e trattati per 16 settimane con 30 mg/die di zafferano il primo gruppo e con due compresse di placebo il secondo gruppo.
Dopo le 16 settimane lo zafferano ha prodotto un risultato significativamente migliore sulla funzione cognitiva rispetto al placebo e ha dimostrato di essere molto sicuro ed efficace nella lieve o moderata perdita di memoria (11).

Successivamente lo stesso gruppo di ricercatori ha effettuato una sperimentazione più ampia apparsa su “Psychopharmacology” 2010, in cui venivano arruolati 54 adulti, età media 55 anni affetti da forma lieve di Alzheimer e venivano sottoposti ad un trattamento della durata di 22 settimane.
La novità di questo studio consisteva nel fatto che lo zafferano veniva confrontato per la prima volta con il Donezepil.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una capsula di zafferano da 30 mg/die (15 mg due volte al giorno) o donezepil 10 mg/ die ( 5 mg due volte al giorno).
Con questi dosaggi al termine delle 22 settimane dello studio, lo zafferano ha manifestato la stessa efficacia del donezepil, inoltre alcuni effetti avversi che si sono manifestati con l’assunzione del farmaco (vomito), erano assenti nel gruppo trattato con zafferano (12).

I ricercatori hanno insistito con un ulteriore studio apparso nel 2014 su “Human Psychopharmacology” in cui hanno testato lo zafferano contro la memantina.

Sono reclutati 68 pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave con un punteggio al Mini-Mental State Examination di 8-14 (punteggio normale 30) e hanno ricevuto in maniera casuale memantina 20 mg/die o 30 mg/die di zafferano in capsule per 12 mesi. Entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato risultati simili! Non vi era alcuna differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda i punteggi inerenti i cambiamenti (13).
In parole semplici questa preziosa spezia ha ottenuto gli stessi risultati di due farmaci tra i più potenti e utilizzati negli ultimi anni senza manifestare effetti avversi.

Meccanismo d’azione

Una sintesi sui possibili meccanismi d’azione dello zafferano è importante per far capire al lettore le differenze sostanziali rispetto alla terapia tradizionale.

L’aggregazione e deposizione di amiloide è il principale processo molecolare posto alla base della malattia di Alzheimer e allo stato attuale non esistono farmaci in grado di bloccare questi esiti patologia.

In uno studio in vitro apparso nel “Journal Agricultural and food Chemistry” 2006, è stato dimostrato che gli stigmi di zafferano interagiscono con questa proteina anomala e ne impediscono l’aggregazione sotto forma di placche amiloidosiche (14).
Altri studi in vitro dimostrano che crocus sativus e crocetina (ma non safranale) inibiscono l’enzima acetilcolinesterasi. Il blocco di questo enzima che distrugge l’acetilcolina, porta ad un aumento della acetilcolina stessa e a un miglioramento delle funzioni cognitive.
Evidenze sperimentali propongono per lo stress ossidativo un ruolo chiave nella patogenesi di varie malattie neurodegenerative come Alzheimer e Morbo di Parkinson (15-16-17-18). Una ipotesi alternativa per spiegare l’azione benefica della potente spezia sulla memoria si basa sulle sue forti proprietà antiossidanti confermate da una grande quantità di studi (19-20-21).

Patologia oculare: maculopatia

La Degenerazione maculare legata all’età è una patologia neurodegenerativa della retina che colpisce soggetti sopra i 50 anni di età ed è la principale causa di deficit irreversibile della funzione visiva centrale. I fattori di rischio più importanti sono l’età, la familiarità e il fumo di sigaretta altamente ossidante, ne consegue che sia lo stress ossidativo sia l’infiammazione cronica svolgono un ruolo significativo nella patogenesi della malattia.
Lo zafferano con i suoi principi attivi , crocina e crocetina, ha dimostrato di avere proprietà anti apoptotiche, cioè impedisce alle cellule retiniche di “suicidarsi” (apoptosi) di fronte ai danni ossidativi delle specie reattive dell’ossigeno (22-23). Svolge un ruolo importante nel recupero della funzione della retina aumentando il flusso di sangue retinico (3).
Inoltre aumenta la concentrazione di Glutatione (26).

Il mantenimento di livelli adeguati di glutatione attraverso un trattamento con zafferano può proteggere le cellule dai danni ossidativi e dalla morte (26).

In uno studio clinico di scuola italiana apparso su “Investigative Ophthalmology and Visual Science” 2010, i ricercatori hanno sottoposto 25 pazienti, affetti da degenerazione maculare età-correlata, alla supplementazione giornaliera con 20 mg/die di zafferano per tre mesi, un altro gruppo invece ha assunto placebo. I risultati indicano che la supplementazione con zafferano a breve termine (90 giorni) migliora sensibilmente la sensibilità della retina agli impulsi luminosi almeno all’inizio della patologia (27).

Due anni dopo un altro gruppo di ricerca sempre italiano compie un’altra sperimentazione pubblicata su “Evidence-Based Complementary and Alternative medicine” 2012, per valutare se i benefici funzionali osservati nel breve periodo dello studio precedente, potevano essere estesi su un periodo di più lunga durata.
Vengono reclutati 29 pazienti età media 55-85 anni con punteggio di acuità visiva superiore a 0,3 (siamo nella categoria della ipovisione) e vengono trattati con 20 mg/die di zafferano per 14 mesi.
Dopo tre mesi di trattamento l’acuità visiva e la sensibilità retinica erano migliorate sensibilmente e questi miglioramenti sono rimasti stabili per tutto il periodo di osservazione dello studio dimostrando che la preziosa spezia induce miglioramenti anche nel lungo periodo (25).
Un altro studio importante di scuola americana apparso sul “Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics” 1999, ha studiato l’effetto della spezia sulla retinopatia ischemica e degenerazione maculare età-correlata. Una causa importante di queste patologie è la riduzione del flusso ematico nella retina e nella coroide. Lo zafferano ha dimostrato di provocare una vasodilatazione e di aumentare in modo significativo il flusso sanguigno nella retina e nella coroide agevolando il recupero funzionale retinico. L’aumento del flusso sanguigno migliora l’ossigenazione a l’apporto di nutrienti essenziali (3).

Per concludere le attività antiossidanti e antiapoptotiche di questa preziosa spezia hanno dimostrato di essere in grado di prevenire anche la cataratta indotta sperimentalmente con inoculazioni sottocutanee di selenite in ratti Wistar attraverso l’inibizione della lisi delle proteine idrosolubili del cristallino (28).

Sterilità maschile

Esistono pochissime spezie in grado di stimolare la maturazione e la motilità degli spermatozoi, lo zafferano è una di queste insieme alla melagrana e i pomodori secchi.
In uno studio apparso sul “Urology Journal”2008, viene studiata la somministrazione di zafferano su 52 uomini infertili il cui problema non poteva essere risolto chirurgicamente.
Vengono trattati con 50 mg della spezia somministrati tre volte alla settimana per un periodo di tre mesi, l’analisi del seme è stata eseguita prima e dopo il trattamento. La percentuale degli spermatozoi con morfologia normale era del 26,50% prima del trattamento che aumentava al 33,90% dopo il trattamento; la percentuale media degli spermatozoi con mobilità di classe A era 5,32% prima del trattamento che saliva al 11,77% dopo. Nessun aumento significativo è stato documentato nel numero degli spermatozoi.
In conclusione il lavoro dimostrava l’efficacia dello zafferano come antiossidante per il miglioramento della morfologia e della motilità degli spermatozoi negli uomini infertili (29).

Un altro studio apparso su “Phytotherapy Research” 2011, giunge a conclusioni completamente diverse.
Vengono reclutati 260 uomini infertili nei quali oltre alla riduzione numerica degli spermatozoi era associata anche una riduzione della motilità progressiva e delle forme normali: tale condizione prende il nome di oligo-asteno-teratozoospermia e nella maggior parte dei casi è di natura idiopatica, cioè non se ne conoscono le cause.
Viene somministrato zafferano a 60 mg/die per 26 settimane ad un gruppo di 130 soggetti e ad un altro gruppo equivalente viene somministrato placebo. In questo studio la spezia non ha prodotto alcun miglioramento statisticamente significativo in nessun parametro seminale, né sulla morfologia né sulla motilità degli spermatozoi (30).
E’ opinione personale di chi scrive che probabilmente l’insuccesso dello zafferano in questo studio sia da imputare alle molteplici cause responsabili del quadro morfologico seminale (scarsi-ipomobili-alterati spermatozoi) che sfuggono fisiologicamente all’azione della spezia. Vale a dire oltre alle cause veramente sconosciute (idiopatiche) sono descritte cause immunitarie, malformazioni anatomiche dell’apparato riproduttore, patologie vascolari (es: varicocele), patologie endocrino-metaboliche come deficit ormonali, nel qual caso la potente attività antiossidante della preziosa spezia non troverebbe recettori sui quali poter agire.
Lo zafferano con il suo potente potere antiossidante crea un ambiente enormemente più favorevole alla replicazione e maturazione degli spermatozoi ma non ha il potere di agire su ormoni, alterazioni vascolari e sistema immunitario.

Disfunzione erettile

Per disfunzione erettile si intende la persistente incapacità a raggiungere o mantenere un’erezione sufficiente a condurre un rapporto sessuale soddisfacente. Lo zafferano ha dimostrato di avere un’azione significativa su tale problematica.

In uno studio pubblicato su “Phythomedicin” 2009, viene studiata l’efficacia dello zafferano sulla Disfunzione Erettile di 20 pazienti che assumono per 10 giorni la spezia sotto forma di una compressa da 200 mg.
Al termine del trattamento ci fu un miglioramento statisticamente significativo della rigidità e della tumescenza del pene. Lo zafferano manifestava un effetto positivo sulla funzione sessuale con un aumento sia del numero che della durata degli eventi erettili anche solo dopo 10 giorni di assunzione (31).

Uno studio particolare è riportato su “Journal Evid Based Complementary alternative Medicin” 2015, in cui viene utilizzato zafferano sotto forma di gel ad azione topica in pazienti diabetici. L’ipotesi di lavoro è interessante in quanto il diabete è un importante fattore di rischio per la disfunzione erettile.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi di 25 soggetti ciascuno. Il gruppo d’intervento è stato trattato con lo zafferano gel, l’altro con placebo. Al termine dello studio si è constatato che lo zafferano gel, rispetto al placebo, migliorava in maniera significativa la disfunzione erettile nei pazienti diabetici (32).

Cardiovascolare – Aterosclerosi

Gli antiossidanti presenti nello zafferano possono ridurre il rischio di malattie cardiovascolari.
In un lavoro pubblicato sul “Indian Journal Medical Sciences” 1998, viene provato l’effetto protettivo dello zafferano nelle malattie cardiovascolari.
Vengono reclutati 20 pazienti di cui 10 in buono stato di salute e 10 malati e vengono trattati con 100 mg/die di zafferano.
Viene misurata e studiata l’ossidazione delle lipoproteine ( il processo responsabile della formazione della placca aterosclerotica) sia inizialmente che dopo 3 e 6 settimane.
C’è stata una graduale e costante diminuzione del processo ossidativo: nei pazienti sani era sceso del 43% mentre invece nei 10 pazienti con malattia cardiovascolare era sceso del 36% (33).

Merita attenzione il lavoro pubblicato su “Biochemistry Pharmacology” 2005, in cui è stato studiato l’effetto della somministrazione di crocetina sullo sviluppo della placca aterosclerotica nei conigli.
Gli animali vengono divisi in tre gruppi e nutriti con tre diverse diete per 8 settimane.
Una dieta standard, una dieta ricca di lipidi (HDL) e un ultimo gruppo nutrito con una dieta ricca di lipidi associata a crocetina.
Il gruppo (HDL) ha sviluppato ipercolesterolemia e aterosclerosi come era nelle attese, mentre il gruppo crocetina-integrato ha visto diminuiti gli effetti negativi sulla salute dovuti a una dieta ricca di lipidi.
I risultati non hanno mostrato differenze significative per quanto riguarda i livelli dei lipidi plasmatici tra il gruppo HDL e il gruppo crocetina, ma quest’ultimo gruppo di animali a livello dell’arteria aorta ha mostrato una evidente diminuzione dei depositi di colesterolo, di cellule schiumose e lesioni aterosclerotiche (33) e questo è un chiaro effetto del potere antiossidante della preziosa spezia.

Zafferano e tumori

In questo campo purtroppo non abbiamo studi clinici ma solamente sperimentazioni su modelli animali e su linee cellulari tumorali in coltura dove la spezia ha dimostrato di possedere buone proprietà antitumorali.
Crocetina è un importante costituente carotenoide dello zafferano e ha dimostrato di avere un buon potenziale come agente anti-cancro in modelli animali e in sistemi di coltura cellulare (34-35-37).
Interferisce con la crescita delle cellule tumorali inibendo la sintesi degli acidi nucleici, migliorando il sistema antiossidante, inducendo l’apoptosi (suicidio cellulare) e interferendo con le vie di segnalazione dei fattori di crescita (35-37).
Lo zafferano e i suoi derivati, in particolare la crocetina, hanno dimostrato un’attività antitumorale significativa sulla mammella, pancreas, polmone e leucemia.

Cancro al seno

Crocetina ha dimostrato di possedere la capacità di inibire la proliferazione delle cellule del cancro al seno (38). Incubazione di cellule cancerose per 48 ore con diverse concentrazioni di estratti di crocus, hanno mostrato un effetto inibitorio dose-dipendente sulla proliferazione delle cellule in colture cellulari di prova. L’effetto non era correlato alla presenza di recettori per gli estrogeni.

Cancro pancreas

Crocetina ha inibito la sintesi del DNA in cellule tumorali pancreatiche (36). Nel complesso questi lavori indicano che la spezia è efficace come agente antiproliferativo in quanto arresta il ciclo cellulare.
Recentemente in uno studio non pubblicato, crocetina ha dimostrato in combinazione con basse dosi di cis-platino (un potente chemioterapico), di inibire la proliferazione cellulare e stimolare la morte programmata (apoptosi) delle cellule tumorali pancreatiche.

Cancro polmone

In un modello animale di cancro al polmone la crocetina ha svolto una buona attività antitumorale. In uno studio apparso su “Molecular Cellular Biochemistry” 2006, un ceppo di topi albini portatori della malattia è stato trattato nella prima parte dello studio con 20 mg / kg di peso corporeo di crocetina e in un secondo tempo con 50 mg / kg di peso corporeo della spezia.
Dopo trattamento degli animali con benzo-a-pirene (potentissimo cancerogeno presente nel fumo di sigaretta!) i livelli di perossidazione lipidica erano aumentati vistosamente e tornavano quasi nella norma dopo trattamento con crocetina. Le concentrazioni degli antiossidanti quali il glutatione (uno dei più potenti) erano aumentate nettamente dopo trattamento con la spezia (39-40).

Leucemia

In due studi in vitro su linee cellulari umane leucemiche, crocetina ha dimostrato di possedere una notevole citotossicità, cioè la capacità di creare un danno alla cellula leucemica (41-42). Inoltre questa peculiare proprietà citotossica è stata osservata anche su varie altre linee cellulari leucemiche (43).

Sono stati effettuati studi anche sul cancro della pelle e cervice uterina ma la discussione di tali dati sperimentali esula dallo scopo del presente lavoro.
Tutte queste ricerche tendono a delucidare il meccanismo d’azione della pianta e sono fondamentali per giustificare ulteriori approfondimenti prima di intraprendere importanti studi clinici.

Conclusione

In Ayurveda lo zafferano è usato per la cura di malattie croniche come l’asma e l’artrite, si è dimostrato utile anche nel trattamento del raffreddore e tosse. Medicinali ayurvedici contenenti zafferano sono usati per trattare acne e diverse malattie della pelle.
Antichi testi Ayurveda danno istruzioni sull’uso della pianta come afrodisiaco e stimolante.
Fonti antiche riportano indicazioni anche per malattie nervose come le convulsioni oppure ipertensione arteriosa o attività antidolorifiche.

In questa discussione ci siamo attenuti allo studio di pochi target terapeutici consolidati da studi e sperimentazioni cliniche. Questo ci permette secondo una mentalità “moderna” e non sempre abituata a ragionare per analogie e simboli, di utilizzare la pianta con una  metodica razionale e trovare riscontri clinici relativamente costanti.
Nella nostra pratica professionale più volte ci siamo stupiti dell’efficacia della spezia nelle sindromi depressive dove ottiene risultati molto spesso positivi anche in associazione alle terapie farmacologiche e, al di là dello scetticismo dei nostri colleghi tradizionalisti, andrebbe incoraggiata e diffusa una conoscenza e una applicazione terapeutica basata il più possibile sulle evidenze scientifiche in nostro possesso.

Dott. Claudio Sandri

Bibliografia

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